Ésoméprazole Axapharm

Composition

Principes actifs

Esomeprazolum ut Magnesii esomeprazolum dihydricum.

Excipients

Copolymère d’acide méthacrylique et d’acrylate d’éthyle (1:1) (sodium laurilsulfate (E487), polysorbate 80 (E433))

talc

citrate de triéthyle

hypromellose (E464)

granulés au sucre et au amidon (saccharose 5.65 mg (20 mg comprimés gastro-résistants) resp. 11.3 mg (40 mg comprimés gastro-résistants), amidon de maïs)

stéarate de magnésium (E470b)

hydroxypropylcellulose (E463)

monostéarate de glycérol 40-55%

cellulose microcristalline (E460)

povidone

macrogol 6000

crospovidone

fumarate de stéaryle sodique

dioxyde de titane (E171)

macrogol 400

oxyde de fer (rouge) (E172)

oxyde de fer (jaune) (E172)

Un comprimé contient 0.082 mg (20 mg comprimés gastro-résistants) resp. 0.166 mg sodium (40 mg comprimés gastro-résistants).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé gastro-résistant Ésoméprazole Axapharm 20 mg contient 20 mg d’ésoméprazole, ce qui correspond à 21.75 mg d’ésoméprazole magnésium dihydrate.

1 comprimé gastro-résistant Ésoméprazole Axapharm 40 mg contient 40 mg d’ésoméprazole, ce qui correspond à 43.5 mg d’ésoméprazole magnésium dihydrate.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de l’œsophagite de reflux.

Prophylaxie à long terme de l’œsophagite de reflux.

Traitement symptomatique du reflux gastro-œsophagien (pyrosis, renvois acides) sans œsophagite de reflux érosive/ulcéreuse.

Eradication d’Helicobacter pylori en association avec des antibiotiques appropriés.

Guérison de l’ulcère duodénal associé à une infection par Helicobacter pylori.

Prophylaxie des récidives de maladies ulcéreuses associées à Helicobacter pylori.

Traitement curatif des ulcères gastriques induits par les AINS (y compris AINS sélectifs de la COX-2).

Prévention des ulcères gastriques et duodénaux chez les patients à risque qui prennent des AINS (y compris des AINS sélectifs de la COX-2).

Hypersécrétion pathologique y compris syndrome de Zollinger-Ellison et hypersécrétion idiopathique.

Prévention de nouvelles hémorragies d’un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique après le traitement à l’ésoméprazole i.v.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

Œsophagite de reflux

40 mg, 1× par jour, durant 4 semaines. Les patients dont l’œsophagite n’est pas totalement guérie ou dont les symptômes persistent peuvent être traités durant 4 semaines supplémentaires.

Prophylaxie à long terme des récidives de l’œsophagite

20 mg, 1× par jour.

Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique (pyrosis, renvois acides)

Dans les cas où une œsophagite peut être exclue, la posologie est de 20 mg, 1× par jour. Si les symptômes persistent après 4 semaines de traitement, d’autres examens sont indiqués. Après la disparition des symptômes, de nouveaux troubles chez les patients qui ne prennent pas d’AINS peuvent être traités par l’administration de 20 mg, 1× par jour, si nécessaire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Guérison de l’ulcère duodénal associé à une infection par Helicobacter pylori

Traitement de 7 jours par la prise biquotidienne de 20 mg de Ésoméprazole Axapharm, 1 g d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine. Il n’est pas nécessaire de poursuivre le traitement par une monothérapie à base d’antisécrétoires gastriques.

Prophylaxie des récidives d’ulcères associés à Helicobacter pylori

Traitement de 7 jours par la prise biquotidienne de 20 mg de Ésoméprazole Axapharm, 1 g d’amoxicilline et 500 mg de clarithromycine.

Traitement curatif des ulcères gastriques imputables à un traitement par un AINS

40 mg, 1× par jour, pendant 4 à 8 semaines.

Prévention des ulcères gastriques et duodénaux liés à un traitement par un AINS chez les patients à risque

20 mg, 1× par jour.

Hypersécrétion pathologique y compris syndrome de Zollinger-Ellison et hypersécrétion idiopathique

La dose initiale recommandée est de 40 mg de Ésoméprazole Axapharm 2× par jour. La posologie sera ensuite adaptée individuellement. Poursuivre le traitement aussi longtemps qu’il est cliniquement indiqué. Des doses allant jusqu’à 120 mg 2× par jour ont été administrées. Les données cliniques disponibles montrent que des doses situées entre 80 mg et 160 mg permettent un contrôle satisfaisant des symptômes pour la plupart des patients. Si l’administration de doses supérieures à 80 mg/jour est nécessaire, il faudra répartir la dose sur deux prises par jour. L’expérience avec des doses supérieures à 80 mg par jour est limitée.

Prévention de nouvelles hémorragies d’un ulcère gastrique ou duodénal après le traitement par ésoméprazole i.v.

Ésoméprazole Axapharm 40 mg 1× par jour pendant 4 semaines. La phase du traitement oral doit être précédée du traitement inhibiteur de l’acidité gastrique suivant à l’ésoméprazole i.v.: 40 à 80 mg d’ésoméprazole i.v. sous forme de perfusion rapide de 30 minutes, puis perfusion continue de 8 mg/h pendant 3 jours.

Enfants et adolescents

Adolescents de 12 à 18 ans

Œsophagite de reflux

40 mg, 1× par jour, durant 4 semaines. Les patients dont l’œsophagite n’est pas totalement guérie ou dont les symptômes persistent peuvent être traités durant 4 semaines supplémentaires.

Prophylaxie à long terme des récidives de l’œsophagite

20 mg, 1× par jour.

Traitement du reflux gastro-œsophagien symptomatique (pyrosis, renvois acides)

Dans les cas où une œsophagite peut être exclue, la posologie est de 20 mg, 1× par jour. Si les symptômes persistent après 4 semaines de traitement, d’autres examens sont indiqués. La réapparition de symptômes, après leur élimination initiale consécutive au traitement, peut être traitée sous contrôle médical par 20 mg, 1× par jour.

Mode d’administration

Avaler les comprimés gastro-résistants de Ésoméprazole Axapharm avec un peu de liquide. Les comprimés ne doivent être ni mâchés, ni broyés.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

Ésoméprazole Axapharm ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de <12 ans, étant donné qu’il n’existe pas d’études à ce sujet.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie en cas de perturbation de la fonction rénale. La prudence est de rigueur chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave, en raison du manque d’expériences (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n’est pas nécessaire d’adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Ne pas dépasser une dose de 20 mg chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique grave.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l’ésoméprazole, aux benzimidazoles substitués ou aux autres constituants des comprimés gastro-résistants.

Mises en garde et précautions

En présence de signes inquiétants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna et si on suspecte un ulcère gastrique, il convient d’en exclure le caractère malin avant l’instauration du traitement par Ésoméprazole Axapharm. Sans clarification préalable de la malignité, le traitement risque de masquer les symptômes et de retarder le diagnostic.

Une surveillance médicale régulière est recommandée pour les patients qui suivent un traitement prolongé (surtout ceux qui sont traités durant plus d’un an).

Quand des patients prennent de l’ésoméprazole à la demande pour le traitement de symptômes récidivants de reflux gastro-œsophagien, il faut les informer de la nécessité de consulter leur médecin si les symptômes se modifient. Lors de la prescription d’ésoméprazole dans cette indication, il faut tenir compte des conséquences des interactions avec les autres médicaments, étant donné la fluctuation des concentrations plasmatiques d’ésoméprazole (voir aussi «Interactions»).

Chez les patients souffrant d’un reflux gastro-œsophagien symptomatique qui nécessitent en même temps un traitement par AINS, les symptômes récidivants ne doivent pas être traités «à la demande» sans une nouvelle vérification du diagnostic par le médecin.

Lors de la prescription d’ésoméprazole pour l’éradication de Helicobacter pylori, il faut tenir compte des possibles interactions avec les médicaments utilisés dans le cadre de la «trithérapie». La clarithromycine est un puissant inhibiteur du CYP3A4. C’est pourquoi il faut tenir compte des contre-indications et interactions avec la clarithromycine chez les patients qui reçoivent, en plus de la «trithérapie», d’autres médicaments qui sont métabolisés par l’intermédiaire du CYP3A4, comme par exemple le cisapride.

Pendant le traitement avec des médicaments inhibiteurs de l’acidité, le taux sérique de gastrine augmente en réaction à la sécrétion réduite d’acidité. Le taux de chromogranine A (CgA) augmente également en réaction à la sécrétion réduite d’acidité. Le taux accru de CgA peut interférer avec des analyses effectuées pour le diagnostic de tumeurs neuroendocrines. Il est mentionné dans la littérature que tout traitement avec un IPP doit être interrompu 5 à 14 jours avant le dosage de la CgA réalisé dans le cadre du diagnostic ou du contrôle de l’évolution de tumeurs neuroendocrines, étant donné que les taux de CgA accrus par le traitement se normalisent en l’espace de 5 à 14 jours (ou d’une période plus longue dans de rares cas). Ce dosage doit être répété si les taux de CgA sont encore trop élevés après cet intervalle.

La diminution de l’acidité dans l’estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l’estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l’acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.

L’administration concomitante d’ésoméprazole et de médicaments tels que l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée (voir «Interactions»). L’administration concomitante d’ésoméprazole et de clopidogrel est déconseillée (voir «Interactions»).

Fractures osseuses

Les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent, surtout lors d’une utilisation prolongée (>1 an) à dose élevée, accroître modérément le risque de fractures de la hanche, du poignet et de la colonne vertébrale, en particulier chez les patients âgés ou présentant d’autres facteurs de risque connus. Des études observationnelles suggèrent que les inhibiteurs de la pompe à protons peuvent augmenter le risque de fractures de 10 à 40%. Ce risque accru pourrait aussi être dû partiellement à d’autres facteurs de risque. Les patients présentant un risque d’ostéoporose doivent être traités conformément aux directives cliniques applicables et recevoir un apport suffisant en vitamine D et en calcium.

Hypomagnésémie

Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais dans la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l’ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d’hypomagnésémie telles qu’états d’épuisement, tétanie, délire, convulsions, vertiges et arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l’administration de magnésium et l’arrêt de la prise de l’IPP, l’hypomagnésémie s’est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d’autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (par ex. diurétiques), le médecin doit envisager des contrôles périodiques des taux de magnésium au cours du traitement par l’IPP.

Lupus érythémateux cutané subaigu

Les inhibiteurs de la pompe à protons sont associés à des cas très peu fréquents de Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS). Si des lésions se développent, notamment sur les zones cutanées exposées au soleil, et si elles s’accompagnent d’arthralgie, le patient doit consulter un médecin rapidement et le professionnel de santé doit envisager d’arrêter Ésoméprazole Axapharm. La survenue d’un LECS après traitement par un inhibiteur de la pompe à protons peut augmenter le risque de LECS avec d’autres inhibiteurs de la pompe à protons.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé gastro-réstistant, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Sucrose

Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose/fructose, d’ une malabsorption du glucose et du galactose ou d’une insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effets de l’ésoméprazole sur d’autres substances

L’inhibition de l’acidité gastrique sous ésoméprazole ou sous un autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l’absorption de médicaments dont l’absorption est influencée par le pH intragastrique. Comme en cas d’utilisation d’autres inhibiteurs de l’acidité intragastrique, l’absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l’itraconazole ou l’erlotinib peut être réduite et l’absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d’un traitement par l’ésoméprazole. Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a conduit à une augmentation de 10% de la biodisponibilité de la digoxine (chez 2 sujets, l’augmentation a atteint jusqu’à 30%).

L’ésoméprazole inhibe le CYP2C19, la principale enzyme impliquée dans son métabolisme. La concentration plasmatique de substances métabolisées par le CYP2C19, comme le diazépam, le citalopram, l’imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc. peut par conséquent augmenter, ce qui peut nécessiter une réduction de la dose. Cela doit surtout être pris en compte en cas de prise irrégulière.

En cas d’administration concomitante de 30 mg d’ésoméprazole et de diazépam, on a observé une réduction de la clairance du diazépam de 45%. L’augmentation des taux plasmatiques de diazépam n’a toutefois été observée qu’au plus tôt 12 heures après administration. Les taux plasmatiques se situent alors au-dessous de la fourchette thérapeutique, ce qui rend improbable une interaction clinique.

En cas d’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de phénytoïne, les concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne ont augmenté de 13% chez des épileptiques. Il est donc recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par l’ésoméprazole.

Lors de l’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole à des patients traités par la warfarine, la concentration plasmatique minimale de l’isomère R de la warfarine, moins actif, a certes légèrement augmenté, mais les temps de coagulation sont néanmoins restés à l’intérieur de la fourchette acceptable. Depuis la mise sur le marché, des cas d’augmentation cliniquement significative de l’INR sous traitement concomitant par la warfarine ont été toutefois signalés. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d’un traitement par la warfarine ou d’un traitement par d’autres dérivés de la coumarine.

Tout comme l’ésoméprazole, l’oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée, l’administration de 40 mg d’oméprazole chez des volontaires a augmenté la C_max et l’AUC du cilostazol de 18 et de 26% respectivement, et celles d’un métabolite actif du cilostazol de 29 et de 69% respectivement.

L’administration concomitante de 40 mg d’ésoméprazole et de cisapride à des volontaires sains a entraîné une augmentation de 32% de l’AUC du cisapride et de 31% de sa demi-vie d’élimination, mais pas une augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales. Après l’administration de cisapride seul, on a observé un léger allongement de l’intervalle QT_c, mais cet allongement ne s’accentue pas après la prise de cisapride et d’ésoméprazole (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d’une utilisation concomitante d’ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement par l’ésoméprazole.

Chez certains patients, on a observé un taux accru de méthotrexate lors d’un traitement concomitant avec un inhibiteur de la pompe à protons. Chez les patients recevant du méthotrexate fortement dosé, il est recommandé de suspendre l’administration d’ésoméprazole.

Des interactions entre l’oméprazole et des agents antirétroviraux ont été rapportées. La signification clinique et les mécanismes de ces interactions rapportées ne sont pas toujours connus. Un pH intragastrique accru pendant un traitement à l’oméprazole peut éventuellement modifier l’absorption du médicament antirétroviral. D’autres mécanismes d’interaction possibles dépendent du CYP2C19. Pour certains agents antirétroviraux tels que l’atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté des taux sériques réduits lors d’une administration concomitante d’oméprazole. Par conséquent, une telle association n’est pas recommandée. L’administration d’oméprazole (40 mg, 1× par jour) chez des sujets sains recevant en même temps de l’atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a entraîné une réduction considérable de l’exposition à l’atazanavir (réduction de l’AUC, de la C_max et de la C_min d’environ 75%). L’augmentation de la dose d’atazanavir à 400 mg n’a pas compensé l’influence de l’oméprazole sur l’exposition à l’atazanavir. Des taux sériques accrus ont été rapportés pour d’autres agents antirétroviraux, par exemple pour le saquinavir. Il existe aussi certains agents antirétroviraux dont le taux sérique reste inchangé lors d’une administration concomitante d’oméprazole. Sachant que l’oméprazole et l’ésoméprazole ont des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires, une administration d’ésoméprazole en association avec un traitement aux agents antirétroviraux tels que l’atazanavir ou le nelfinavir n’est pas recommandée.

On a pu démontrer que l’ésoméprazole ne possède pas d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l’amoxicilline ou de la quinidine.

Dans des études de courte durée portant sur l’administration simultanée d’ésoméprazole et de naproxène, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a pu être mise en évidence.

Les études auprès de volontaires sains ont révélé une interaction pharmacocinétique/pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’ésoméprazole. Dans une de ces études, le clopidogrel a été administré à une dose initiale de 300 mg, puis à une dose d’entretien de 75 mg par jour en association avec 40 mg d’ésoméprazole par jour. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif du clopidogrel ont baissé en moyenne de 40% d’après les tests effectués les jours 5, 14 et 29 de l’étude. L’inhibition maximale de l’agrégation plaquettaire après stimulation par ADP a baissé de 14% en moyenne. L’interaction ne peut pas être évitée par un écart temporel entre l’administration du clopidogrel et l’administration de l’ésoméprazole. Des données contradictoires concernant la pertinence clinique de cette interaction PC/PD en termes de complications cardio-vasculaires sévères ont été rapportées par des études observationnelles et des études cliniques. Dans ces conditions, il est recommandé d’éviter une administration concomitante de clopidogrel et d’ésoméprazole.

Effets d’autres substances sur l’ésoméprazole

L’ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L’administration concomitante d’ésoméprazole et de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4 (500 mg 2× par jour), a eu pour conséquence de doubler l’AUC de l’ésoméprazole. L’administration concomitante d’ésoméprazole et d’un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 comme par ex. le voriconazole peut provoquer plus que le doublement de la C_max et de l’AUC de l’ésoméprazole. Toutefois, une adaptation posologique de l’ésoméprazole lors d’une posologie usuelle n’est nécessaire dans aucun de ces deux cas. Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis (Hypericum perforatum)) peuvent réduire le taux sérique d’ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l’ésoméprazole.

Grossesse, Allaitement

Grossesse

Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré de risque fœtal mais on ne dispose pas d’étude contrôlée chez la femme enceinte.

Les risques potentiels pour l’homme ne sont pas connus.

La prudence est de mise en cas d’emploi pendant la grossesse.

Allaitement

On ignore si l’ésoméprazole passe dans le lait maternel. Aucune étude n’a été menée chez des mères qui allaitent. Ésoméprazole Axapharm ne doit donc pas être utilisé pendant l’allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ésoméprazole Axapharm n’a pas d’effet sur l’aptitude à la conduite automobile ou à l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés ou suspectés au cours des études cliniques portant sur l’ésoméprazole et/ou depuis sa mise sur le marché. Aucun d’entre eux n’était dépendant de la dose.

Définition des fréquences de survenue:

«Fréquent» (≥1/100, <1/10),

«Occasionnel» (≥1/1000, <1/100),

«Rare» (≥1/10'000, <1/1000),

«Très rare» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: Leucopénie, thrombopénie.

Très rare: Agranulocytose, pancytopénie.

Affections du système immunitaire

Rare: Réactions d’hypersensibilité (par ex. œdème angioneurotique, réaction anaphylactique/choc).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: Œdèmes périphériques.

Rare: Hyponatrémie.

Très rare: Hypomagnésémie (voir «Mises en garde et précautions»); une hypomagnésémie sérieuse peut entraîner une hypocalcémie. Une hypomagnésémie peut entraîner une hypokaliémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: Troubles du sommeil.

Rare: Agitation, confusion, dépression.

Très rare: Agressivité, hallucination.

Affections du système nerveux

Fréquent: Maux de tête.

Occasionnel: Obnubilation, vertiges, paresthésie, somnolence.

Rare: Modifications du goût.

Affections oculaires

Rare: Vision floue.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: Constriction des voies respiratoires.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Douleurs abdominales, constipation, diarrhée, flatulences, nausées, vomissements, polypes des glandes fundiques (bénins).

Occasionnel: Sécheresse de la bouche.

Rare: Stomatite, candidose gastro-intestinale.

Très rare: Colite microscopique.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: Augmentation du taux des enzymes hépatiques.

Rare: Hépatite avec ou sans ictère.

Très rare: Insuffisance hépatique, encéphalopathie hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: Dermatite, prurit, urticaire, rash.

Rare: Alopécie, photosensibilité.

Très rare: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), Lupus érythémateux cutané subaigu (LECS) pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)..

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: Fracture de la hanche, du poignet ou de la colonne vertébrale.

Rare: Arthralgie, myalgie.

Très rare: Faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: Néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare: Malaise, transpiration accrue.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les symptômes provoqués par un surdosage délibéré en ésoméprazole (nausées, selles molles et faiblesse) ont été transitoires (expérience limitée avec une dose dépassant 240 mg par jour).

On n’a relevé aucun incident après l’administration de doses uniques de 80 mg d’ésoméprazole.

On ne connaît pas d’antidote spécifique.

La majeure partie de l’ésoméprazole est liée aux protéines; l’ésoméprazole n’est donc pas rapidement dialysable.

Comme dans tout cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique et des mesures générales de soutien doivent être mises en place.

Propriétés/Effets

Code ATC

A02BC05

Mécanisme d’action

L’ésoméprazole est une base faible; il est concentré dans le milieu fortement acide des canalicules sécrétoires de la cellule pariétale où il est converti en sa forme active. Au niveau de la cellule pariétale, l’ésoméprazole provoque un blocage de l’enzyme H⁺/K⁺-ATPase, la pompe à protons; il inhibe ainsi très efficacement la sécrétion acide basale comme la sécrétion produite par un stimulus.

Effet sur la sécrétion gastrique d’acide

L’effet apparaît dans un délai d’une heure après l’administration orale de 20 ou 40 mg d’ésoméprazole. En cas de prise répétée de 20 mg d’ésoméprazole, 1× par jour, durant 5 jours, la valeur maximale moyenne de la sécrétion d’acide après une stimulation par la pentagastrine est réduite de 90% (mesure effectuée le 5^ème jour, environ 6 à 7 h après la prise de la substance).

Après une administration orale de 20 ou 40 mg d’ésoméprazole durant 5 jours, il a été possible de maintenir un pH intragastrique supérieur à 4 pendant en moyenne 13 ou 17 heures; chez des patients souffrant d’un reflux gastro-œsophagien symptomatique (RGO), cet effet a persisté pendant plus de 24 heures.

La proportion des patients dont le pH intragastrique a dépassé 4 pendant au moins 8, 12 ou 16 heures était de 76%, 54% et 24% après une prise de 20 mg d’ésoméprazole et de 97%, 92% et 56% avec 40 mg d’ésoméprazole.

Si l’on utilise la surface sous la courbe (AUC) de la concentration plasmatique en fonction du temps, il est possible d’établir un rapport entre l’inhibition de l’acidité et l’AUC.

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, avec contrôle par placebo, 764 patients souffrant d’un ulcère gastro-duodénal hémorragique confirmé par endoscopie ont été assignés par randomisation à un traitement par ésoméprazole i.v. (n=375) ou à un traitement par placebo (n=389). Après hémostase endoscopique, les patients ont reçu soit 80 mg d’ésoméprazole, soit un placebo sous forme de perfusion i.v. de 30 minutes, puis d’une perfusion constante de 8 mg/h pendant 72 heures au total. Après ces premières 72 heures, tous les patients ont reçu pendant 27 jours d’ésoméprazole 40 mg par voie orale pour inhiber l’acidité gastrique. Dans le groupe traité par ésoméprazole i.v., une nouvelle hémorragie au cours des 3 premiers jours s’est produite chez 5.9% des patients, par rapport à 10.3% dans le groupe sous placebo (p=0.0256). Une nouvelle hémorragie au cours des 7 premiers jours a été observée chez 7.2% des patients ayant reçu l’ésoméprazole i.v., par rapport à 12.9% des patients ayant reçu le placebo (p=0.0096). Une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours a été observée chez 7.7% des patients ayant reçu ésoméprazole i.v., par rapport à 13.6% des patients ayant reçu le placebo (p=0.0092). Aucune hémorragie ne s’est produite dans la troisième ou la quatrième semaine de l’étude.

Courbe de Kaplan-Meier du pourcentage cumulé de patients ayant subi une nouvelle hémorragie au cours des 30 premiers jours

Effets thérapeutiques de l’inhibition de l’acidité

Une dose quotidienne de 40 mg d’ésoméprazole a permis d’obtenir une guérison de l’œsophagite de reflux en 4 semaines chez environ 78% des patients, et en 8 semaines chez environ 93% des patients. Un traitement d’une semaine par 20 mg d’ésoméprazole, 2× par jour, combiné avec des antibiotiques appropriés, a permis l’éradication d’Helicobacter pylori chez environ 90% des patients.

Après une semaine de traitement d’éradication, il n’est pas nécessaire d’enchaîner une monothérapie à base d’inhibiteurs de l’acidité pour parvenir à une guérison effective de l’ulcère et à la disparition des symptômes.

Autres effets en relation avec l’inhibition de l’acidité

On a constaté aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte, pendant un traitement prolongé par l’ésoméprazole, une augmentation du nombre de cellules ECL (cellules entérochromaffine-like), ce qui peut s’expliquer par l’augmentation du taux sérique de gastrine. Chez plus de 1000 patients traités par ésoméprazole (10, 20 ou 40 mg par jour) pendant 6 à 12 mois, la prévalence de l’hyperplasie des cellules ECL a augmenté en fonction de la dose et de la durée du traitement. Dans aucun cas il n’est apparu de tumeur carcinoïde à cellules ECL, de dysplasie des cellules ECL ou de cancer de la muqueuse gastrique.

La diminution de l’acidité dans l’estomac peut, de manière générale, augmenter le nombre de bactéries dans l’estomac. Un traitement par des substances qui inhibent l’acidité peut entraîner une légère augmentation du risque d’infections gastro-intestinales, notamment par des salmonelles ou par Campylobacter, ou éventuellement par Clostridium difficile chez des patients hospitalisés.

L’efficacité de l’ésoméprazole pour le traitement curatif des ulcères gastriques a fait l’objet de deux études multicentriques, menées en double insu comparativement à un médicament actif sur un effectif de 846 patients âgés de 18 à 88 ans (âge médian: 59.5 ans). 262 patients ont reçu 40 mg d’ésoméprazole une fois par jour, 276 patients 20 mg d’ésoméprazole 1× par jour et 271 patients 150 mg de ranitidine 2× par jour. Tous les patients avaient pris des AINS (y compris AINS sélectifs de la COX-2) pendant au moins quatre semaines avant la randomisation et ont poursuivi ce traitement pendant toute la durée de l’étude. Ces patients n’étaient pas infectés par Helicobacter pylori et présentaient un ulcère gastrique confirmé par l’endoscopie dont le diamètre allait jusqu’à 25 mm. Au bout de 4 et 8 semaines, les taux de guérison des ulcères gastriques ont été plus élevés dans le groupe traité par 40 mg d’ésoméprazole et le groupe traité par 20 mg d’ésoméprazole que dans le groupe ranitidine. Sous traitement par 40 mg ésoméprazole, le taux de guérison au bout de 4 semaines de traitement était de 78% (p=0.036, les valeurs de p indiquées s’appliquent à la comparaison avec la ranitidine) dans la première étude et de 71% (p=0.009) dans la deuxième étude; au bout de 8 semaines, les taux de guérison étaient de 92% (p<0.001) dans la première étude et de 86% (p=0.047) dans la deuxième étude.

L’efficacité d’ésoméprazole pour la prévention des ulcères gastriques et duodénaux a été évaluée dans deux études multicentriques menées en double versus un placebo, sur un effectif de 1429 patients. 480 patients ont reçu 40 mg d’ésoméprazole 1× par jour, 476 patients 20 mg d’ésoméprazole 1× par jour et 473 un placebo. Pendant toute la durée de l’étude, tous les patients ont pris des AINS (y compris des AINS sélectifs de la COX-2). Ces patients n’étaient pas infectés par Helicobacter pylori mais il s’agissait de patients à risque (c’est-à-dire qu’ils avaient présenté un ulcère gastrique ou duodénal authentifié au cours des 5 années précédentes et/ou avaient au moins 60 ans). Pendant les 6 mois de traitement, la proportion cumulée de patients sans ulcère gastrique ou duodénal a été plus élevée chez les patients traités par ésoméprazole que dans le groupe placebo. Dans la première étude, le pourcentage cumulé observé de patients sans ulcère gastrique ou duodénal a été de 95.9% dans le groupe traité par 40 mg d’ésoméprazole (p=0.0074 versus placebo; test des rangs logarithmiques); dans le groupe traité par 20 mg d’ésoméprazole, ce pourcentage a été de 95.3% (p=0.0180 versus placebo; test des rangs logarithmiques); dans le groupe placebo, il était de 89.2%. Dans la deuxième étude, ce pourcentage était de 95.9% pour les patients traités par 40 mg d’ésoméprazole (p<0.001 versus placebo; test des rangs logarithmiques), de 95.5% pour les patients traités par 20 mg d’ésoméprazole (p=0.0001; versus placebo; test des rangs logarithmiques) et de 82.8% dans le groupe placebo. Il n’existe pas d’études cliniques qui aient permis d’évaluer l’effet prophylactique pendant plus de 6 mois.

Pharmacodynamie

L’ésoméprazole est l’énantiomère S du racémate oméprazole. L’ésoméprazole diminue la sécrétion gastrique d’acide par un mécanisme d’action spécifique et ciblé. L’ésoméprazole est un inhibiteur spécifique de la pompe à protons de la cellule pariétale.

Efficacité clinique

Voir aussi «Mécanisme d’action».

Sécurité et efficacité en pédiatrie

La sécurité et les résultats cliniques sous ésoméprazole ont été examinés chez les enfants de 1 à 11 ans dans une étude multicentrique, non contrôlée, en double aveugle, réalisée auprès de n=109 patients souffrant d’une œsophagite de reflux endoscopiquement ou histologiquement objectivée (avec ou sans érosions/ulcérations), dont 53 enfants avec une œsophagite érosive de reflux. Les patients ont été stratifiés en deux groupes selon leur poids corporel. Les enfants avec un poids corporel (PC) <20 kg (âge moyen de 2.3 ans) ont reçu 5 ou 10 mg d’ésoméprazole par jour, les enfants avec un PC ≥20 kg (âge moyen de 8.4 ans) 10 ou 20 mg. Les enfants ont reçu en moyenne une dose d’ésoméprazole de 0.3 à 0.7 mg/kg. À la fin de la phase de traitement de 8 semaines, le succès thérapeutique a pu être contrôlé par endoscopie chez 45 des 53 patients atteints d’une œsophagite érosive de reflux (22 enfants <20 kg, 23 enfants ≥20 kg). Une amélioration était définie comme atténuation de l’œsophagite d’au moins un niveau selon la classification de Los Angeles. Les érosions étaient complètement guéries chez 40 patients et une amélioration conformément à la définition ci-dessus a été constatée chez 2 patients supplémentaires. Ainsi, 93% au total des patients contrôlés endoscopiquement ont atteint une amélioration. Les effets indésirables ont correspondu à ceux des adultes.

Pharmacocinétique

Absorption

L’ésoméprazole est instable en milieu acide; il est par conséquent administré per os sous forme de comprimés gastro-résistants (constitués de micropellets gastro-résistants). In vivo, la transformation en énantiomère R est négligeable. L’absorption de l’ésoméprazole est rapide; les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1 à 2 h après l’administration. La biodisponibilité absolue est de 64% après la prise d’une dose unique de 40 mg et atteint 89% après administration répétée 1× par jour. Les valeurs correspondantes pour 20 mg sont respectivement de 50% et 68%.

La prise d’aliments ralentit et diminue l’absorption de l’ésoméprazole mais ce phénomène n’a toutefois pas d’influence notable sur l’effet de l’ésoméprazole sur l’acidité intragastrique.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l’état stationnaire est d’environ 0.22 l/kg chez des volontaires sains. L’ésoméprazole se lie aux protéines plasmatiques à raison de 97%.

Métabolisme

L’ésoméprazole est totalement métabolisé par le système du cytochrome P450. La majeure partie de l’ésoméprazole est métabolisée par l’enzyme polymorphe CYP2C19, responsable de la formation des métabolites hydroxylés et déméthylés. Le reste du métabolisme dépend de l’iso-enzyme spécifique CYP3A4, responsable de la formation du principal métabolite plasmatique, l’ésoméprazole sulfone.

Ces paramètres reflètent principalement la pharmacocinétique que l’on observe chez les personnes dont l’enzyme CYP2C19 est fonctionnelle, appelées «métaboliseurs rapides».

Élimination

La clairance plasmatique totale est d’environ 17 l/h après administration d’une dose unique et d’environ 9 l/h après une prise répétée.

La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 1.3 h après administration répétée d’une dose quotidienne unique.

L’AUC augmente après administration répétée d’ésoméprazole. Cette augmentation dépend de la dose et conduit à un rapport dose/AUC non linéaire après une administration répétée. Cette dépendance du temps et de la dose est imputable à une réduction du métabolisme de premier passage et une diminution de la clairance systémique, causées vraisemblablement par une inhibition de l’enzyme CYP2C19 par l’ésoméprazole et/ou son métabolite sulfone. L’ésoméprazole est totalement éliminé du plasma et n’entraîne pas d’accumulation en cas d’utilisation normale.

L’exposition totale (AUC) et le t_max (temps jusqu’à l’obtention de la concentration plasmatique maximale d’ésoméprazole) après l’administration répétée de 20 mg ou de 40 mg d’ésoméprazole chez l’adolescent (de 12 à 18 ans) se sont avérés similaires, pour les deux doses, aux valeurs observées chez l’adulte.

Les principaux métabolites de l’ésoméprazole n’exercent aucun effet sur la sécrétion acide de l’estomac. Près de 80% d’une dose d’ésoméprazole administrée par voie orale sont éliminés dans l’urine comme métabolites, le reste l’étant par les fèces. On retrouve moins de 1% de la substance sous forme inchangée dans l’urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Environ 3% de la population possèdent une enzyme CYP2C19 non fonctionnelle et sont par conséquent appelés «métaboliseurs lents». Dans ce groupe de patients, le métabolisme de l’ésoméprazole est catalysé principalement par le CYP3A4. Après administration quotidienne répétée d’une dose unique de 40 mg d’ésoméprazole, l’AUC moyenne augmente de 35% à 65% chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes sont supérieures d’environ 60%. Cette exposition plus importante n’a vraisemblablement pas de conséquences cliniques.

Patients âgées

Le métabolisme de l’ésoméprazole ne subit aucune modification chez les patients âgés (71-80 ans).

Sexe

Après une prise unique de 40 mg d’ésoméprazole, la valeur moyenne de la surface située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est plus élevée (d’environ 30%) chez les femmes que chez les hommes. Cependant, on n’a pas observé de différence entre les sexes après la prise répétée d’une dose par jour. Ces observations n’ont pas d’incidences sur la posologie de l’ésoméprazole dans les deux sexes.

Enfants et adolescents

Enfants de 1 à 11 ans

L’AUC et le temps jusqu’à obtention de la concentration plasmatique maximale (t_max) chez les enfants de 1 à 11 ans après administration répétée de 10 mg d’ésoméprazole ont été comparables aux valeurs trouvées pour la dose de 20 mg chez les adolescents (12 à 18 ans) et les adultes. La dose de 20 mg d’ésoméprazole a été associée chez les enfants de 6 à 11 ans à une plus grande AUC (6.3 μmol × h/l) que la même dose chez les adolescents de 12 à 18 ans et chez les adultes (respectivement 3.7 et 4.2 μmol × h/l). Elle a cependant été inférieure à l’AUC enregistrée chez les adolescents (12 à 18 ans) et les adultes après administration d’une dose de 40 mg (respectivement 13.9 et 12.6 µmol × h/l).

Insuffisance hépatique

En cas d’insuffisance hépatique légère à modérée, le métabolisme de l’ésoméprazole peut être perturbé. En cas d’insuffisance hépatique grave, le taux de métabolisme est diminué, ce qui provoque un doublement de l’AUC de l’ésoméprazole. C’est pourquoi il ne faut pas dépasser une dose de 20 mg, en cas d’insuffisance hépatique grave. L’ésoméprazole et ses principaux métabolites n’ont aucune tendance à s’accumuler en cas d’administration quotidienne unique.

Insuffisance rénale

Il n’existe pas d’études portant sur les insuffisants rénaux. Comme seule l’élimination des métabolites de l’ésoméprazole – mais non de la substance inchangée – se fait par voie rénale, on ne s’attend à aucune modification du métabolisme de l’ésoméprazole chez les insuffisants rénaux.

Données précliniques

Les études précliniques dites «corrélationnelles» – basées sur des études classiques de toxicité après administration répétée, des études de génotoxicité et des études de toxicité pour la reproduction – n’ont révélé aucun danger particulier pour l’homme. Des études de cancérogénicité menées sur des rats traités par le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications constatées chez le rat sont la conséquence d’une hypergastrinémie importante et prolongée, résultant de la diminution de la production d’acidité gastrique. On les observe chez le rat après traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion d’acide.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP.» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conservés à température ambiante pas au-dessus de 25°C à l’abri de l’humidité, dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.

Pour les comprimés gastro-résistants conditionnés dans un flacon en plastique, bien refermer celui-ci après chaque prélèvement.

Numéro d’autorisation

65553 (Swissmedic).

Présentation

Ésoméprazole Axapharm 20 mg: emballages blister de 14, 30, 60 et 100 comprimés gastro-résistants. [B]

Ésoméprazole Axapharm 20 mg: flacons en plastique de 100 comprimés gastro-résistants. [B]

Ésoméprazole Axapharm 40 mg: emballages blister de 14, 30, 60 et 100 comprimés gastro-résistants. [B]

Ésoméprazole Axapharm 40 mg: flacons en plastique de 100 comprimés gastro-résistants. [B]

Titulaire de l’autorisation

axapharm ag, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021